Болезнь Шегрена (первичный синдром Шегрена) - системное аутоиммунное заболевание, характеризующиеся хроническим воспалением экзокринных желез, секретирующих преимущественно IgA, прежде всего слюнных и слезных, с постепеннным развитием их секреторной недостаточности в сочетании с различными системными проявлениями. Описана шведским офтальмологом Шегреном в 1933 г.

Наряду с болезнью выделяют синдром Шегрена (вторичный синдром Шегрена) - поражение слезных желез с развитием сухого кератоконъюнктивита и слюнных желез с развитием хронического сиалоаденита и ксеростомии при аутоиммунных заболеваниях - ревматоидном артрите, системной красной волчанке, системной склеродермии, хроническом активном гепатите, первичном билиарном циррозе печени, аутоиммунном тиреоидите и др.

Болезнь и синдром Шегрена встречаются у женщин в 20-25 раз чаще, чем у мужчин, обычно в возрасте 20-50 лет.

Этиология и патогенез

Причины заболевания неизвестны. Предполагается роль наследственного фактора, у больных часто обнаруживаются антигены HLA B₈, DW₃, DW₂. Не исключается роль вирусной инфекции, в частности ретровирусов, которые вызывают экспрессию HLA DR-антигена и транслокацию аутоантигенов на мембраны эпителиальных клеток с последующей активацией В-лимфоцитов на фоне недостаточности Т-супрессоров (Jacobsson).

Основным патогенетическим фактором является развитие аутоиммунных реакций с появлением антител к ткани протоков слюнных, слезных и других экзокринных желез (поджелудочной железы, париетальным клеткам желудка). Аутоиммунный характер заболевания подтверждается обширной лимфоидной инфильтрацией пораженных слезных и слюнных желез, а также обнаружением не только органоспецифических (к слезным и слюнным железам), но и органонеспецифических аутоантител (РФ, антиядерных антител, антител к антигенам SA/Ro и SS-B/La). Лимфоидные инфильтраты при болезни Шегрена продуцируют большое количество интерлейкина-2, интерлейкина-6 и интерлейкина-10, способствующих развитию аутоиммунных реакций. При генерализованном течении заболевания (у 30% больных) в процесс вовлекаются мышцы (миозит), почки (интерстициальный нефрит), сосуды (продуктивно-деструктивный васкулит).

Клиническая картина

1. Поражение слезных желез, роговицы, конъюнктивы, ксерофтальмия в виде сухого кератоконъюнктивита, что проявляется ощущением инородного тела в глазу, светобоязнью, жжением в глазах, покраснением глаз, отсутствием слез, эрозиями и помутнением роговицы.

2. Поражение слюнных желез - паротит со снижением секреции слюны, сухость во рту (ксеростомия). Околоушные, поднижнечелюстные железы увеличиваются, слюны мало, она густая, развивается хейлит, глоссит, кариес зубов, стоматит.

3. Поражение других экзокринных желез со снижением функции, что проявляется сухостью кожи, влагалища, пищевода, носа, глотки, трахеитами, бронхитами, дисфагией, ринитами, гастритом с секреторной недостаточностью, вплоть до ахилии, хроническим панкреатитом со снижением внешнесекреторной функции.

4. Полиартралгии или развитие полиартрита по типу ревматоидного артрита.

5. Системные проявления: лихорадка, лимфаденопатия, васкулиты, миозиты, увеличение печени, селезенки, поражение почек, синдром Рейно.

Клиника болезни Шегрена зависит от варианта течения. При хроническом течении превалируют признаки поражения экзокринных желез, при подостром - дополнительно в процесс вовлекаются почки, легкие, развиваются некротизирующий васкулит, поражение нервной системы (периферическая полинейропатия, невриты, цереброваскулиты), реже развивается гепатоспленомегалия.

На коже голеней, стоп, бедер, живота, туловища могут быть высыпания по типу геморрагического васкулита, в основе которого лежит повышение содержания в крови и отложение в стенках капилляров у- или криоглобулинов Сыпь сопровождается зудом и болезненным жжением. Теморрагический васкулит, обусловленный преимущественно криоглобулинами, сопровождается появлением пузырьков и пустул с геморрагическим содержимым, имеется четкая связь высыпаний с переохлаждением.

Может вовлекаться в патологический процесс щитовидная железа (гипертрофическая форма аутоиммунного тиреоидита с последующим развитием гипотиреоза).

Классификация

Течение

• подострое;

• хроническое.

Стадии развития

• начальная;

• выраженная;

• поздняя.

Степень активности

• минимальная (I);

• умеренная (II);

• высокая (III).

Клинико-морфологическая и функциональная характеристика поражений

Хроническая форма болезни Шегрена наблюдается у 40% больных более пожилого возраста, она преимущественно железистая; подострая форма встречается у 60-70% больных более молодого возраста, характеризуется не только железистыми, но и внежелезистыми проявлениями.

Высокая степень активности - характеризуется выраженной клиникой паротита, стоматита, кератоконъюнктивита, неэрозивного артрита, системными поражениями, генерализованной лимфаденопатией, гепатоспленомегалией, выраженными лабораторными признаками воспаления.

Умеренная активность - наряду с уменьшением воспалительных проявлений болезни наблюдается тенденция к деструктивным изменениям в слюнных, слезных железах, менее выражены признаки иммунологической и воспалительной активности.

Минимальная активность - преобладают функциональные, дистрофические, склеротические изменения слезных, слюнных желез с развитием тяжелых явлений сухого кератоконъюнктивита, ксеростомии, атрофического гастрита. Лабораторные признаки воспаления выражены слабо.

Диагностические критерии

Диагностические критерии болезни Шегрена (Janin, Vitali)

Офтальмологические симптомы (положительный ответ хотя бы на один из следующих вопросов)

1. Имеется ли у вас ощущение сухости глаз на протяжении более чем 3 месяцев?

2. Имеется ли у вас ощущение песка в глазах?

3. Используете ли вы искусственные слезы более чем 3 раза в день?

Стоматологические симптомы

1. Имеется ли у вас ощущение сухости во рту на протяжении более чем 3 месяцев?

2. Припухали ли у вас слюнные железы?

3. Часто или вам приходится запивать сухую пищу?

Результаты обследований, позволяющие подтвердить вовлечение глаз в патологический процесс (положительный результат как минимум на один из следующих двух тестов)

1. Тест Ширмера* (< 5 мм за 5 мин)

2. Окраска бенгальской розовой** (счет > 4 в соответствии с системой счета Bijsterveid)

IV. Гистология

Более четырех очагов скопления по 50 мононуклеарных клеток на площади 4 мм² в биоптатах малых слюнных желез, что соответствует «focus score» > 1

Положительный результат как минимум одного из трех следующих исследований

1. Сцинтиграфия

2. Сиалография

3. Нестимулированная сиалометрия (< 1.5 мл за 15 мин)

Аутоантитела (присутствие в сыворотке как минимум одного из следующих аутоантител)

1. Антитела к SS-A/Ro или SS-R/L-антигенам

2. Антинуклеарные антитела

3. Ревматоидный фактор

Диагноз считается достоверным при наличии хотя бы одного положительного ответа по каждому из пунктов. Из перечисленных методов обследования наиболее информативными являются сиалография с йодистыми контрастными веществами и биопсия малых слюнных желез.

Критерии исключения болезни Шегрена: предшествующие лимфома, СПИД, саркоидоз, реакция трансплантата против хозяина.

Диагностические критерии болезни Шегрена (предложены на I Международном семинаре по изучению первичного синдрома Шегрена)

Сухой кератоконъюнктивит

• снижение слюновыделения с использованием теста Ширмера (<10 мм/5 мин)

• окрашивание эпителия конъюнктивы и роговицы бенгальским розовым и флюоросцеином

Паренхиматозный паротит

• обнаружение полостей >1 мм при сиалографии

• снижение секреции слюны после стимуляции аскорбиновой кислотой (менее 2.5 мл/5 мин)

• очагово-диффузная, диффузная лимфоплазмоклеточная инфильтрация в биоптатах слюнных желез

Лабораторные признаки системного аутоиммунного заболевания

• положительный ревматоидный фактор в латекс-тесте (титр >1:80)

• положительный антинуклеарный фактор с использованием в качестве субстрата клеточной линии Нер-2 (титр >1:100)

• обнаружение Ro/La-антиядерных антител

Диагноз определенной болезни Шегрена может быть поставлен при наличии первых двух критериев (I, II) и исключении ревматоидного артрита, системной красной волчанки, системной склеродермии, аутоиммунных гепатобилиарных заболеваний.

Диагноз вероятной болезни Шегрена может быть поставлен при наличии третьего критерия и следующих признаков:

• неравномерность заполнения паренхимы в виде облачков и отсутствие контрастирования протоков V, VI порядка при сиалографии;

• снижение слезовыделения от 20-10 мм/5 мин по тесту Ширмера после стимуляции 10% раствором аммиака;

• окрашивание I степени эпителия конъюнктивы и роговицы бенгальским розовым и флюоросцеином;

• незначительное увеличение околоушных слюнных желез.

Если у больных с вероятным диагнозом болезни Шегрена в течение срока более 1 года не появятся одновременно первые два критерия (I и II), то скорее всего, речь идет о вторичном синдроме, чаще в сочетании с системной красной волчанки или ревматоидного артрита.

Лабораторные данные

1. Общий анализ крови: умеренная анемия, лейкопения, повышение СОЭ.

2. Биохимический анализ крови: гипергаммаглобулинемия, повышение уровня общего белка, серомукоида, фибрина, сиаловых кислот.

3. Иммунологические исследования: повышение в крови уровня IgM и IgG, появление РФ в средних и высоких титрах, антител к ДНК, изредка - волчаночных клеток, антител к выводным протокам экзокринных желез, коллагену, гладким мышцам, щитовидной железе и т. д., снижение количества Т-лимфоцитов, увеличение В-лимфоцитов, появление антител к SS-A/Ro и SS-B/La.